Maladie d’Alzheimer

BACE1 et neurogranine

La neurogranine (Ng) est une protéine postsynaptique qui est principalement exprimée dans le cortex et l’hippocampe et localisée dans les épines dendritiques. Il s’agit d’un biomarqueur potentiel de la perte d’intégrité synaptique au cours de la maladie d’Alzheimer. La neurogranine joue un rôle central dans la potentialisation neuronale à long terme et constitue donc un élément important pour les processus d’apprentissage. Dans le liquide céphalo-rachidien, on trouve principalement des fragments C-terminaux de neurogranine, qui sont pour la plupart tronqués de trois acides aminés (Trunc P75). Des études ont montré que la concentration de neurogranine dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer est plus faible que chez les personnes en bonne santé, alors qu’elle est significativement plus élevée dans le liquide céphalorachidien (De Vos et al., 2015; Kester et al., 2015). De plus, des concentrations élevées de neurogranine dans le liquide céphalo-rachidien se sont révélées être un facteur prédictif de la progression de la maladie d’Alzheimer, du stade de troubles cognitifs légers (TCL) à celui de démence (Kester et al., 2015). La neurogranine est donc un marqueur présymptomatique prometteur pour les lésions synaptiques.

La BACE1 (beta-site APP cleaving enzyme 1, également appelée β-sécrétase 1) est une protéine présynaptique et un biomarqueur potentiel des processus neurodégénératifs au cours de la maladie d’Alzheimer. La BACE1 est une aspartyl-protéase transmembranaire qui est exprimée entre autres dans le cerveau. Son activité détermine la vitesse de la protéolyse séquentielle de la protéine précurseur amyloïde transmembranaire (APP) en bêta-amyloïde (1-42) (Aβ1-42) ou en bêta-amyloïde (1-40) (Aβ1-40) (Hampel et al., 2020).

De Vos et ses collègues ont démontré que le rapport entre les concentrations de neurogranine et de BACE1 avait une valeur pronostique encore meilleure. Dans leur étude, une valeur accrue du quotient était associée à une progression plus rapide des troubles cognitifs - une corrélation qui n’a pas pu être observée avec les marqueurs classiques de la maladie d’Alzheimer, la protéine tau et la protéine bêta-amyloïde (De Vos et al., 2016). Des études ont également montré un quotient Ng/BACE1 significativement plus élevé chez les patients présentant des troubles cognitifs subjectifs (TCS) ou des troubles cognitifs légers (TCL) et une pathologie amyloïde avérée, par rapport aux personnes en bonne santé (Kirsebom et al., 2018). En outre, le quotient des patients atteints de la maladie d’Alzheimer par rapport aux patients souffrant de troubles dépressifs (trouble dépressif majeur, TDM) a permis de faire la distinction entre ces deux groupes de patients, malgré des déficits cognitifs similaires (Schipke et al., 2018).

Alpha-synucléine

L’alpha-synucléine est une protéine cytoplasmique qui s’accumule dans les terminaisons présynaptiques. Sa fonction physiologique n’est pas encore clairement établie, mais plusieurs études suggèrent qu’elle joue un rôle dans le transport vésiculaire et la libération de neurotransmetteurs. L’alpha-synucléine est impliquée dans le développement de synucléinopathies, des maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson (MP), la démence à corps de Lewy (DCL) et l’atrophie multisystématisée (AMS) (Goedert et al., 2017).

La plupart des études cliniques montrent que les concentrations de liquide céphalo-rachidien sont réduites chez les patients atteints de synucléinopathies par rapport aux personnes en bonne santé et aux patients atteints d’autres maladies neurodégénératives. En revanche, la concentration d’alpha-synucléine dans le liquide céphalorachidien des patients atteints de la maladie d’Alzheimer est significativement plus élevée que chez les patients atteints de synucléinopathies et les personnes en bonne santé. Cela a été démontré dans plusieurs études à grande échelle et pourrait être spécifique à la maladie d’Alzheimer. Lors de la mesure de l’alpha-synucléine dans le liquide céphalo-rachidien, il faut tenir compte du fait que la protéine est également présente dans le sang périphérique et que jusqu’à 20 % de toutes les ponctions lombaires sont contaminées par du sang (Mollenhauer et al., 2017; Vanderstichele et al., 2017).